Sammenlignende effekt av ikke-ergolin-dopaminreseptoragonister ved Parkinsons sykdom

Dopaminreseptoragonister (ADR) kompenserer for dopaminerg mangel ved Parkinsons sykdom, noe som gir stimulering av dopaminreseptorer i hjernen. Legemidler i denne gruppen har fordeler i forhold til levodopa-medisiner, men kan gi noen uønskede effekter. Artikkelen gir en oversikt over de farmakologiske egenskapene til de viktigste ikke-ergolin-bivirkningene, vurderer fordelene og funksjonene ved bruk av doseringsformer for forlenget frigivelse, bivirkninger av farmakoterapi av ADR. Resultatene fra vår egen studie blir presentert, som sammenligner hyppigheten av bivirkninger av pramipexol øyeblikkelig og langvarig frigjøring.

Dopaminreseptoragonister (ADR) kompenserer for dopaminerg mangel ved Parkinsons sykdom, noe som gir stimulering av dopaminreseptorer i hjernen. Legemidler i denne gruppen har fordeler i forhold til levodopa-medisiner, men kan gi noen uønskede effekter. Artikkelen gir en oversikt over de farmakologiske egenskapene til de viktigste ikke-ergolin-bivirkningene, vurderer fordelene og funksjonene ved bruk av doseringsformer for forlenget frigivelse, bivirkninger av farmakoterapi av ADR. Resultatene fra vår egen studie blir presentert, som sammenligner hyppigheten av bivirkninger av pramipexol øyeblikkelig og langvarig frigjøring.

Ikke-ergoline-dopaminreseptoragonister (ADR) er mye brukt i behandlingen av Parkinsons sykdom (PD). På grunn av deres kjemiske egenskaper, stimulerer de direkte dopaminreseptorer, og reproduserer effekten av dopamin. BIV-er gir deg mulighet til å utsette begynnelsen av å ta levodopa-medisiner, samt redusere alvorlighetsgraden av motoriske svingninger. Ikke desto mindre er bruken av denne gruppen medikamenter assosiert med spesifikke bivirkninger som kan påvirke livskvaliteten til pasienter med PD betydelig. Noen av bivirkningene bærer betydelig risiko for eldre mennesker med en historie med hjerte- og karsykdommer, kognitiv svikt og psykotiske lidelser. Når du forskriver ADR, er det nødvendig å ta hensyn til de farmakokinetiske og farmakodynamiske aspektene ved terapi.

For å øke den reduserte dopaminerge aktiviteten i PD, er det brukt bivirkninger siden 1971. Først ble de brukt som et supplement til levodopa, men senere ble det funnet at i de tidlige stadiene av PD, hadde bivirkninger en effekt som kan sammenlignes i effektivitet med levodopa [1–4]. I tillegg reduserer deres tidlige administrering risikoen for motoriske svingninger og dyskinesier i medikamenter. I de utfoldede stadiene av BP reduserer bivirkninger motoriske svingninger og reduserer den daglige dosen av levodopa [5, 6]. Noen bivirkninger kontrollerer ikke bare de viktigste symptomene på PD, inkludert skjelving, men reduserer også alvorlighetsgraden av depresjon og angst som ofte følger med PD.

Dopaminreseptorer er til stede i mange vev i kroppen, hovedsakelig i hjernen. To grupper av dopaminreseptorer ble identifisert som tilhører gruppen av proteinreseptorer G. KD1-lignende reseptorer inkluderer D-reseptorer1 og D5, D2-lignende reseptorer inkluderer D2-, D3- og D4-reseptorer. Dopaminergiske forbindelser er involvert i et stort antall fysiologiske funksjoner, inkludert kognitive funksjoner, produksjon av følelser av nytelse, følelser av belønning, dannelse av avhengighet, implementering av finmotorikk, modulering av de nevroendokrine traséene og trening. Motorisk aktivitet styres overveiende av D1-, D2- og D3-reseptorer. D1- og D2-reseptorer er avgjørende for læringsprosesser og hukommelsesmekanismer som er formidlet av den prefrontale cortex, og dominerer også belønningssystemet og støtteveiene (i mindre grad, D3--reseptorer). D2-reseptorer er involvert i regulering av mental aktivitet og atferd. D3-reseptorer lokalisert i den limbiske delen av hjernen, deltar i prosessene for avhengighetsdannelse. Stimulering D4-reseptor spiller en rolle i utviklingen av avhengighet til sentralstimulerende midler.

Anti-parkinsoneffekt assosiert med D-stimulering2-reseptorer. Dopaminergiske nevroner har presynaptiske autoreseptorer som påvirker nevronaktivitet, dopaminsyntese og frigjøring. Rollen deres spilles av D2- og D3-reseptorer. Det antas at aktiveringen av nettopp disse reseptorene er assosiert med den nevrotbeskyttende effekten av bivirkninger. Funksjon D4- og D5-reseptoren forblir ukjent. Noen av bivirkningene øker mental ytelse, hukommelse og oppmerksomhet på grunn av selektiv interaksjon med D2- og D3-reseptorer i det mesolimbiske systemet og reduserer ødeleggelsen av dopamin i frontal cortex [7].

Dopaminergiske bindinger spiller en viktig rolle i interaksjoner utenfor det sentrale systemet. D2-reseptorer i hypofysen regulerer prolaktinsekresjon. De er også til stede i glomeruli, glomerulær sone i binyrebarken, nyretuber og postganglioniske sympatiske nerveender. D1-lignende reseptorer er inneholdt i det juxtaglomerulære apparatet og nyretuber. Dopamin er således involvert i nyre- og kardiovaskulære prosesser, for eksempel økt hjerte-kontraktilitet og hjerteproduksjon [8].

De viktigste egenskapene til ikke-ergoline bivirkninger er presentert i tabellen. 1. Ikke-ergolin bivirkninger kan gis oralt (pramipexol, pyribedil, ropinirol), transdermalt (rotigotin) eller subkutant (apomorfin). For ikke så lenge siden ble langtidsvirkende muntlige bivirkninger utviklet, noe som gjorde det mulig å ta en gang om dagen. Disse medikamentene opprettholder en mer stabil plasmakonsentrasjon av legemidlet, og minimerer dermed motoriske svingninger..

Stimulerer D3-undertype D2-reseptorer, blokkerer presynaptiske alfa-2-adrenerge reseptorer, og bidrar til økt noradrenerg overføring [9]. Stimulering D3-undertype D2-reseptorer i det limbiske systemet er assosiert med den antidepressive effekten av bivirkninger. Piribedil, en antagonist av alfa-2-adrenerge reseptorer, forbedrer noradrenerg overføring i cortex, limbisk system og blå flekk. Ved å øke aktiviteten i det noradrenergiske systemet, stimulerer piribedil dessuten kolinerg overføring i hjernebarken, noe som kan påvirke kroppsholdning og ganglag, samt kognitiv funksjon hos pasienter med PD.

Binder seg til perifere og sentrale reseptorer, har en maksimal affinitet for D3-subtype av reseptorer. Medisinen med øyeblikkelig frigjøring absorberes raskt og når sin maksimale plasmakonsentrasjon etter en til to timer. Biotilgjengeligheten er 50%. Metabolisert i leveren av cytokrom P450. Ciprofloxacin, fluvoxamine og høye doser østrogen øker konsentrasjonen av ropinirol i plasmaet, mens tobakkbruk tvert imot reduserer det [10]. Legemidlet i form av en forsinket frigjøring under påvirkning av tarmsenzymer blir gelatinøst, noe som gjør det mulig å sakte jevn frigjøring og absorpsjon av stoffet innen 24 timer, uavhengig av matinntak. Legemidlets biotilgjengelighet med langvarig frigjøring er omtrent 50%. Farmakokinetikk er lineær. Perioden for å oppnå maksimal konsentrasjon er fra seks til ti timer. Sammenlignende studier har vist at en mer stabil konsentrasjon av stoffet i blodplasma oppnås ved å ta stoffet i form av en langtidsvirkende sammenliknet med den samme dosen av stoffet i form av en øyeblikkelig frigjøring, som tas tre ganger om dagen [10].

Den har en lav molekylvekt og er svært fettløselig, noe som gjør at den kan trenge inn i stratum corneum. Preparatet er en silikonlimform med et aluminisert polyesterfilmbelegg. Legemidlet frigjøres kontinuerlig og i forhold til overflatearealet til lappen. Rotigotine har en høy affinitet for D3-reseptorer, stimulerer 5HT1A-serotonin og adrenerge reseptorer [11]. Transdermal absorpsjon er gjennomsnittlig 46,1 ± 10,6% av det totale lappinnholdet. Forutsatt at plasteret endres daglig, forblir plasmakonsentrasjonen stabil. Rotigotin metaboliseres i leveren av cytokrom P450, dets metabolitter skilles ut i urinen [11].

Ikke-ergoline agonist som samhandler med D2- og D3-reseptorer, hovedsakelig brukt som subkutane injeksjoner eller subkutane infusjoner for å stoppe episoder med avstengning.

Pramipexole (Mirapex) er en potent D-agonist2-reseptorer med maksimal tilhørighet for undertype D3-reseptorer. Umiddelbar frigjøring av Pramipexol absorberes raskt og når en maksimal konsentrasjon en til to timer etter administrering, eller senere hvis den tas sammen med mat. Biotilgjengeligheten er omtrent 90%. Pramipexol er preget av lineær farmakokinetikk, lav binding til plasmaproteiner (18 F-dopa9) eller enkeltfoton-emisjonsberegnet tomografi med 2-beta-karbometoksy-3-beta- (4-jodofenyl) tropan (beta-CIT) [21]. Positronemisjonstomografi ved bruk av 18 F-dopa gir en vurdering av evnen til overlevende nigrostriatale nevroner til å fange opp DOPA dekarboksylase og bevare dopaminderivater i nerveender. Enkeltfotonutslippskomponert tomografi ved bruk av beta-CIT estimerer antall dopamintransportører i de resterende endene av dopaminuroner. En langvarig studie påviste en sammenheng mellom graden av markørnedgang og alvorlighetsgraden av motoriske lidelser i PD [22]. CALM-PD-CIT-studien evaluerte en nedgang i dopamintransportøren hos pasienter med PD som opprinnelig fikk pramipexol eller levodopa monoterapi. Det er vist at nedgangen i beta-CIT absorpsjon i striatum var betydelig lavere hos de pasientene som tok pramipexol sammenlignet med gruppen av pasienter som fikk levodopa [21].

De mest karakteristiske bivirkningene av alle bivirkninger er kvalme, oppkast, dyspepsi, postural hypotensjon, hjertearytmier, samt sentrale bivirkninger i form av hallusinasjoner og psykoser, søvnforstyrrelser og angrep av søvnighet på dagtid (tabell 6). Psykotiske lidelser observeres oftere hos eldre og senile i nærvær av uttalt kognitiv svikt, derfor bør slike pasienter med ADR ordineres med forsiktighet, i lavere terapeutiske doser og med en lengre periode med titrering av den daglige dosen. I de senere år har mulige bivirkninger av agonister i form av utvikling av patologiske stasjoner (pengespill, shoppingavhengighet, hyperseksualitet) blitt diskutert..

Alvorlighetsgraden av bivirkninger av ADR avhenger av behandlingsregimet, typen medisiner som brukes (eller en kombinasjon derav) og den individuelle psykofysiologiske og genetiske konstitusjonen [18].

Overgang fra en ADR til en annen

Til tross for at i henhold til kontrollerte kliniske studier, den farmakoterapeutiske effekten og profilen til bivirkninger av forskjellige bivirkninger er omtrent den samme, har noen studier vist at effektiviteten til agonister kan variere. I denne forbindelse blir det noen ganger nødvendig å overføre pasienten fra en agonist til en annen.

Erstatning av ADR utføres med utvikling av bivirkninger, en reduksjon i effekten av terapi, og også om nødvendig korreksjon av spesifikke ikke-motoriske symptomer (depresjon, ortostatisk hypotensjon, søvnforstyrrelser, rastløse bensyndrom, etc.).

Overgangen kan skje gradvis, over en til to uker, ved å redusere dosen av ett medikament til det er fullstendig avbrutt, etterfulgt av innføring av en ny agonist og øke dosen. Det er denne retrettmetoden som er vanlig i hverdagen. Imidlertid, med bruken, er en viss forverring av symptomene på parkinsonisme uunngåelig.

Den andre metoden er å overføre pasienten fra en agonist til en annen umiddelbart (dagen etter) i en tilsvarende dose uten retreatperiode. I følge resultatene fra noen få studier er denne oversettelsesmetoden også trygg [23]. Dessuten er det ikke ledsaget av en midlertidig økning i motoriske symptomer. I en åpen klinisk studie ble sikkerheten på den raske veien (dagen etter) til pramipexol til 227 pasienter med PD som fikk enten bromocriptin, pergolid eller ropinirol i kombinasjon med levodopa, undersøkt [24]. Etter overføringen viste alle pasienter med PD en forbedring i indikatorene på den enhetlige skalaen for å vurdere manifestasjonene av Parkinsons sykdom (United Parkinson's Disease Rating Scale) med 26-30%, og det var mulig å redusere den daglige dosen av levodopa litt.

Til slutt er den tredje metoden å redusere dosen av den nåværende ADR med gradvis introduksjon og økning i dosen til en ny agonist. I denne metoden tas to agonister sammen i to uker, og deretter blir den første agonisten tvunget ut av den andre. I en stor studie (n = 1202) har H. Reichmann et al. fant at uavhengig av metodene for å overføre pasienter med PD fra andre agonister til pramipexol, i alle tilfeller var det en forbedring i tilstanden til pasienter [25].

Fordelene med en ny generasjon av bivirkninger sammenlignet med levodopa-medisiner inkluderer følgende egenskaper:

  • direkte stimulering av dopaminreseptorer;
  • mangel på konkurranse med mataminosyrer for absorpsjon i tarmen og penetrering gjennom blod-hjerne-barrieren;
  • lang halveringstid, og gir stabil og nær fysiologisk stimulering av dopaminreseptorer, noe som reduserer risikoen for motoriske svingninger og medisinske dyskinesier;
  • fraværet av oksidativ metabolisme av ADR, som igjen ikke fører til dannelse av frie hydroksylradikaler, som kan akselerere apoptose av nevroner;
  • mulig nevrobeskyttende effekt;
  • øyeblikkelig og gradvis utgivelsesform.

Det er signifikante forskjeller mellom bivirkninger i halveringstiden i plasma, deres binding til noradrenerge og serotonergiske reseptorer. Det var bare en direkte sammenlignende studie av effektiviteten av ADR, som sammenlignet effekten av pramipexol og ropinirol på den nevropsykologiske profilen til pasienter med PD. I denne studien førte pramipexol til en betydelig regresjon av apatisk score [26].

Selv om bruken av flere bivirkninger ikke samtidig vurderes i litteraturen, kan noen kombinasjoner, for eksempel subkutant apomorfin, et transdermal plaster av rotigotin og en av de orale bivirkningene, noen ganger være nyttige [27].

Å bytte ut en ADR med en annen er mulig og trygt, selv om bivirkninger kan oppstå i de første dagene. Resultatet av en kraftig opphør av ADR kan være tilbaketrekning. Midlertidig avslutning av eventuell bivirkning, spesielt pramipexol, kan føre til apati.

Lovende er en direkte komparativ studie av effektiviteten til forskjellige bivirkninger, samt en videre undersøkelse av nevrobeskyttende egenskaper til bivirkninger i klinisk praksis, deres innvirkning på affektiv og kognitiv svikt i PD. I tillegg er det av interesse å studere dynamikken i ulike typer medisinske dyskinesier mens du tar gradvis frigjøring av pramipexol.

Fraværet av dobbeltblinde kontrollerte komparative studier av ADR gjør det vanskelig å identifisere de spesifikke egenskapene til denne medisinenes klasse. Noen data antyder noen forskjeller i den kliniske effekten av ADR hos pasienter med PD.

For en komparativ vurdering av den farmakoterapeutiske effektiviteten til forskjellige bivirkninger, hyppigheten av bivirkninger av terapi, samt å identifisere de mulige fordelene med langvarige former for ADR, er det nødvendig å gjennomføre kontrollerte sammenligningsstudier som involverer et stort antall pasienter med PD.

Dobbeltvirkende Dopamin-reseptoragonist: nye muligheter for parkinsonpasienter

Taktiske retninger for medikamentell terapi for Parkinsons sykdom (PD) på det nåværende stadiet inkluderer bruk av farmakologiske midler som påvirker forskjellige deler av sykdomspatogenesen. Med vellykket bruk av slike taktikker, er regulering av dopaminerg aktivitet på synaptisk nivå sikret, så vel som kontroll av dopaminsyntese (DA) ved å påvirke nedopaminerg neurotransmisjon..

For tiden er det flere grunnleggende muligheter for å fylle mangelen på DA i basalgangliene til en pasient med PD: bruk av DA-forløpere i form av levodopa-preparater (nakom, madopar, levokom), bruk av såkalte DA-substitutter som kan stimulere DA-reseptorer (agonister av DA-reseptorer), og midler som hemmer nedbrytningen av DA (MAO-B og COMT-hemmere) eller dets gjenopptak. I PD brukes i tillegg medisiner som blokkerer aktiviteten til glutamatergiske reseptorer (NMDA) reseptorer (amantadin) og kolinerge systemer (antikolinergika).

Til tross for at levodopa-medisiner regnes som de mest effektive i behandlingen av PD, utsetter de fleste nevrologer utnevnelsen til et senere tidspunkt for å unngå tidlig utvikling av motoriske svingninger i form av svingninger i motorisk aktivitet på dagtid og medisinske dyskinesier..

I løpet av de siste årene har DA-reseptoragonister (ADR) i økende grad blitt brukt som valgte medisiner for patogenetisk behandling. Dette gjør at du kan redusere alvorlighetsgraden av hvilvende skjelving, stivhet og akinesi i et tidlig stadium av PD, samt forsinke utnevnelsen av levodopa-medisiner.

For øyeblikket gjennomføres et betydelig antall randomiserte multisenterstudier for å evaluere effektiviteten av forskjellige bivirkninger sammenlignet med levodopa i de tidlige stadiene av sykdommen. De bekrefter at bruken av DA-agonister på dette stadiet forsinker (i sammenligning med bruken av levodopa) utseendet til dopaminergiske komplikasjoner, utseendet til syndromer med "slitasje" av reseptorer, "på-av", samt medisinsk dyskinesier forårsaket av levodopa. Dette er assosiert med en lengre stimulering av dopaminreseptorer av deres agonister, i motsetning til den perifere såkalte pulserende stimulering av reseptorer når forskrives på levodopa-medisiner.

Studier utført på begynnelsen av 70-tallet av det tjuende århundre viste muligheten for en direkte stimulerende effekt på dopaminerge reseptorer ved bruk av ADR, som direkte samvirker med de pre- og postsynaptiske reseptorene i striatum, gjengir effekten av dopamin. I dette tilfellet er den farmakologiske virkningen å omgå degenererende nevroner og er ikke assosiert med konvertering av medikamenter som inneholder levodopa til DA. ADR er en gruppe medikamenter som er heterogene i kjemisk sammensetning, hvis interaksjon med DA-reseptorer er gitt av en del av molekylstrukturen som er kjemisk lik strukturen til DA.

De første bivirkningene var derivater av ergotamin (bromokriptin, lisurid, pergolid, cabergoline, etc.). De begynte å bli brukt for omtrent 30 år siden, hovedsakelig i de senere stadier av sykdommen for å øke effekten av levodopa.

Senere dukket det opp ikke -ergolin-bivirkninger, som har større selektivitet for en viss type DA-reseptorer og betydelig færre bivirkninger (pyribedil, ropinerol, pramipexol, apomorfin).

Effekten av bivirkninger avhenger av hvilken type DA-reseptorer de interagerer med. Tradisjonelt er det to hovedtypetyper av DA-reseptorer - D1 (undergrupper D1 og D5) og D2 (undergrupper D2, D3 og D4), og de siste årene, ved bruk av molekylærgenetiske metoder, var det mulig å isolere minst 5 undertyper. Sistnevnte utmerker seg ved lokalisering av pre- og postsynaptiske membraner og følsomhet for endogen dopamin og ADR. Undertype D reseptorer2 lokalisert på kolinergiske og GABAergiske striatal nevroner og dopaminuroner fra substantia nigra; subtype D reseptorer1 - på striatal nevroner som projiserer på den retikulære delen av substantia nigra. Anti-parkinsoneffekt assosiert med D-stimulering2-reseptorer. Dopaminergiske nevroner har presynaptiske autoreseptorer som påvirker nevronaktivitet, dopaminsyntese og frigjøring. Rollen som autoreceptors spilles av reseptorer D2 og D3. Det antas at den nevrobeskyttende effekten av ADR er assosiert med deres aktivering..

I PD endres funksjonell tilstand av DA-reseptorer gradvis. I det første stadiet av sykdommen reduseres mengden presynaptisk D2-reseptorer i nevroner i substantia nigra, men denervering overfølsomhet for postsynaptiske reseptorer i striatum utvikler.

Bivirkninger interagerer direkte med pre- og postsynaptiske reseptorer. De fleste av de for øyeblikket brukte legemidlene er derivater av ergotamin. Disse stoffene virker ikke bare på dopamin, men også på norepinefrin og serotoninreseptorer.

Den antiparkinsoneffekten av DA-agonister er assosiert med stimulering av D2-reseptorer. Opprinnelig ble DA-agonister bare brukt i kombinasjon med levodopa med utseendet til motoriske svingninger. Imidlertid viser en økende mengde eksperimentelle og kliniske data at disse medisinene også bør brukes til initial symptomatisk behandling i de tidlige stadiene av PD for å redusere risikoen for bivirkninger forbundet med langvarig bruk av levodopa. I motsetning til levodopa, hvis virkning blir kortere med degenerasjon av nigrostriatale nevroner, gir agonister med lang halveringstid langvarig enhetlig fysiologisk stimulering av DA-reseptorer, noe som forhindrer utvikling av svingninger og dyskinesier eller lar dem korrigeres.

Det er fastslått at effektiviteten av ADR nærmer seg effektiviteten av levodopa-medisiner, spesielt i de tidlige stadiene av sykdommen; de gir en høyere livskvalitet for pasienter enn andre anti-parkinsonmedisiner og tillater en lengre periode (noen ganger opptil 2-3 år eller mer) å utsette utnevnelsen av levodopa. Dette faktum gjenspeiles i den siste utgaven av anbefalingene for behandling av PD utstedt av American Academy of Neurology, i henhold til hvilken det anbefales å bruke DA-agonister som monoterapi, med utgangspunkt i sykdommens første stadier (C.W. Olanow et al., 2001). På det avanserte stadiet av PD, når det for å opprettholde den optimale funksjonelle tilstanden til pasienten, blir det nødvendig å foreskrive levodopa-medisiner, kan du ved å ta ADR begrense deg til minimumsdosen levodopa. En ganske sterk anti-tremoraktivitet hører også til de spesifikke funksjonene i handlingen av ADR, som gjør det mulig å effektivt bruke dem i den vanskelig å behandle skjelvende formen av PD. DA-agonister er vanligvis foreskrevet i alle stadier av PD som en behandling av det første stadiet, noe som gjør det mulig å utsette den uunngåelige bruken av levodopa-terapi.

Hos pasienter med allerede utviklede levodopausale svingninger, reduserer bivirkninger varigheten av "av" perioder og forbedrer pasientens funksjonelle tilstand betydelig. En annen viktig indikasjon for utnevnelse av agonister i sen fase av PD er utseendet på levodopa-induserte dyskinesier. Utnevnelse eller økning i dosen av ADR med en reduksjon i dosen av levodopa kan redusere dyskinesi uten å ofre den antiparkinsoneffekten og til og med optimalisere den. Bivirkninger korrigerer en så alvorlig komplikasjon av levodopabehandling som en smertefull dystoni om natten eller morgenen.

Muligheten av å starte behandling med ADR og administrering av levodopa-medisiner bare når monoterapi med ADR slutter å være effektiv, skyldes flere årsaker:

  1. Den antiparkinsoneffekten av ADR er overlegen placebo-effekten, og i de tidlige stadiene av PD er sammenlignbar med effekten av levodopa-medisiner..
  2. I det tidlige stadiet av PD gir ADR-monoterapi langvarig positiv effekt..
  3. Når du bruker ADR sammenlignet med levodopa-medisiner, reduseres risikoen for motoriske komplikasjoner.
  4. Å legge levodopa-medisiner til ADR fører til en større klinisk effekt sammenlignet med å ta levodopa-medisiner alene, samtidig som risikoen og alvorligheten av motoriske komplikasjoner reduseres..
  5. Bivirkninger har en potensiell nevrobeskyttende effekt.

Foreløpig fører fremdriften til nevrofarmakologi til syntese av flere og flere nye representanter for bivirkninger, som har en høyere affinitet for visse klasser reseptorer og derfor har en mer selektiv effekt på spesifikke kliniske manifestasjoner av parkinsonisme. Dette gjør at vi kan uttrykke rimelig optimisme når det gjelder fremtidsutsiktene for differensiert bruk av individuelle bivirkninger for forskjellige former for idiopatisk parkinsonisme og spesielt for manifestasjoner i ung og middelalder..

Farmakologiske forskjeller mellom bivirkninger skyldes selektiviteten av effekter på forskjellige reseptorsubtyper (skjema 1).

Som det fremgår av ordningen, skyldes antiparkinsoneffekten av bivirkninger dem2-reseptorer, noen av dem virker på D3-reseptorer og bare noen få - til de sentrale noradrenerge systemene, hvis aktivitet i PD avtar. Den eneste agonisten av DA-reseptorer som øker aktiviteten til de dopaminerge og noradrenerge systemene (blå flekk) er pronoran (pyribedil) (skjema 2).

Tallrike multisenterstudier har vist at pronoran er effektiv i behandlingen av store motoriske lidelser i PD og forårsaket av en dopaminmangel, så vel som de såkalte ikke-motoriske symptomene på sykdommen, forårsaket av mangel på noradrenalin (for eksempel kroppsholdning og gangsykdommer, nedsatt humør, døsighet og kognitiv svikt). Pramipexole og ropinerol stimulerer selektivt D2/ D3-reseptorer, mens pergolid og cabergoline stimulerer og D2/ D3-reseptorer og serotonin reseptorer. Samtidig viste pronoran seg å være den eneste dopaminagonisten som forårsaker en doseavhengig økning i aktiviteten til noradrenalin, etterfulgt av en økning i aktiviteten til acetylkolin i både frontal cortex og hippocampus. Denne unike virkningsmekanismen til pronoran realiseres ved å blokkere α2-presynaptiske adrenergiske reseptorer, noe som øker frigjøringen av noradrenalin i den blå flekken, cortex og det limbiske systemet. Ved å øke aktiviteten til det noradrenergiske systemet stimulerer pronoran dessuten kolinerg overføring i hjernebarken, noe som fører til klinisk forbedring av kroppsholdning og ganglag hos pasienter med PD, samt kognitive funksjoner og oppmerksomhet. Pronoran er også i stand til å redusere alvorlighetsgraden av depresjon, noe som bidrar til å forbedre livskvaliteten til pasienter.

Bevisgrunnlaget for effektiviteten og toleransen av stoffet i PD er for tiden ganske massiv. Effektiviteten av pronoran i alle faser av det kliniske løpet av PD har blitt vist.

I den multisenter dobbeltblinde og placebokontrollerte Regain-studien ble det således vist at hos 400 pasienter med de novo PD forbedret pronoran-administrasjonen i en dose på 3-6 tabletter / dag (150-300 mg) UPDRS-III-poengsummen med 17%. I tillegg trengte 84% av pasientene ikke ekstra resept på medisiner som inneholder levodopa i løpet av 6 måneders behandling (fig. 1), noe som reduserer risikoen for dyskinesier. Dette er spesielt viktig når du velger terapi for pasienter i ung og middelalder..

Effektiviteten og sikkerheten til pronoran er også vist i den russiske multisenterstudien, som vurderte muligheten for å bruke stoffet i kombinasjon med anti-parkinsonmedisiner som ikke inneholder levodopa hos pasienter i de tidlige stadiene av PD (N.N. Yakhno et al., 2004). Det er fastslått at pronoran reduserer alvorlighetsgraden av både motoriske og ikke-motoriske symptomer i PD, spesielt forbedrer de kognitive funksjonene og reduserer alvorlighetsgraden av depresjon. Legemidlet har god klinisk og biologisk toleranse: kvalme de første dagene av start av stoffet ble bare observert i 14,3% av tilfellene og ble stoppet ved å ta domperidon (motilium), og hyppigheten av tilbaketrekning av legemidlet på grunn av utviklingen av bivirkninger var veldig lav og utgjorde 1,9%.

En spesiell plass i å vurdere effektiviteten til pronoran inntas av opplevelsen av kombinert bruk av stoffet i kombinasjon med levodopa. Muligheten for å foreskrive pronoran på et tidlig stadium av behandlingen med levodopa (med en varighet på mindre enn 2 år) i de tilfellene når levodopa i en dose på <600 mg / dag ikke var effektiv nok, ble vist. Dosen av pronoran ble gradvis økt slik at den innen 5. uke var 150 mg / dag (50 mg 3 ganger om dagen) og forble effektiv og uendret i 6 måneder.

Det er kjent at flere år etter starten av å ta levodopa, dukker det opp komplikasjoner i form av motoriske lidelser (dyskinesi, svingninger i motorisk aktivitet, symptomer på uttømming av effekten, etc.). Det antas at årsaken til dyskinesier i PD er en reduksjon i aktiviteten til det noradrenergiske systemet. Derfor er pronoran en unik D-agonist2/ D3-reseptorer med α2-noradrenerg aktivitet er svært pålitelig i behandlingen av dyskinesier (P. Jenner, 2002).

Over 30 år med bruk av pronoran i de ledende parkinson-sentrene i verden, tok mer enn 10 tusen pasienter med PD del i farmakologiske og kliniske studier. Blant ADR-er er pronoran det tryggeste stoffet (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Det ble vist at pronoran effektivt reduserer manifestasjonene av de tre viktigste symptomene på PD, hvis de brukes i monoterapi (M. Ziegler et al., 1999) (Fig. 2).

Pronons høye effekt i kombinasjon med levodopa i både tidlige og sene behandlingsstadier er også påvist. I tillegg er dette medikamentet effektivt i behandling av symptomer som er ufølsomme for levodopabehandling (nedsatt holdning og gangart)..

Siden pronoran er en ikke-ergoline ADR, forårsaker det ikke slike bivirkninger som DA-agonister fra gruppen ergotaminderivater som bromokriptin (for eksempel pleuropulmonal og retroperitoneal fibrose, Raynauds syndrom eller erytromelalgia). Dessuten en unik kombinasjon av aktivitet mot D2/ D3-reseptorer så vel som α2-noradrenerg aktivitet eliminerer bivirkningene av andre DA-agonister.

Ortostatisk hypotensjon er kjent for å være en av de vanligste bivirkningene av dopamin. I tillegg kan det oppstå som et resultat av BP-progresjon på grunn av en reduksjon i aktiviteten til sentrale noradrenerge strukturer. Spesielt alvorlige konsekvenser av ortostatisk hypotensjon kan være når den kombineres med størkning og fall. Kooperative studier viser at pronoran, på grunn av dets α2-noradrenergiske egenskaper, øker aktiviteten i det sympatiske nervesystemet og reduserer manifestasjonene av ortostatisk hypotensjon.

I tillegg, mens du tar dopamin og levodopa-agonister, er det mulig å øke søvnighet på dagtid, noe som ofte finnes i PD. Alvorlighetsgraden av døsighet varierer fra mild til alvorlig. Årsaken til døsighet kan være selve sykdommen eller antiparkinson-medikamenter. På grunnlag av mange års erfaring med Pronon, så vel som kliniske studier av dette stoffet, der mer enn 10 tusen mennesker deltok, konkluderte imidlertid European Medicines Agency at risikoen for å sovne når du tar Pronon er lavere enn når du tar andre DA-agonister.

Pronoran som et unikt medikament med en dobbel virkningsmekanisme, å være en agonist av postsynaptisk D2/ D3-reseptorer og presynaptisk α-antagonist2-reseptorer av noradrenalin, påvirker ikke bare følsomme, men også ufølsomme for levodopa-symptomer på PD. I tillegg øker det nivået på våkenhet. I denne forbindelse forhindrer pronoran døsighet og angrep på å sovne, noe som ofte blir funnet når forskrives andre DA-agonister.

Spesielt bemerkelsesverdig er resultatene fra en studie av pronoran effektivitet i aldersrelatert hukommelse og oppmerksomhetsforstyrrelser. Det er vist at pronoran i en dose på 50 mg / dag betydelig i 3 måneder forbedrer den kognitive funksjonen hos 63,3% av pasientene som lider av milde mnemoniske lidelser (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Således kan pronoran anbefales til behandling av pasienter med PD som førstelinjemedisin både i monoterapi og i kombinasjon med levodopa.

Dopaminreseptoragonister mot medisiner

Dopamin er en katekolamin som er en direkte forløper for noradrenalin. Effektene i kroppen er direkte relatert til effekter på alfa-, beta-adrenerge og dopaminerge reseptorer. Når disse reseptorene blir stimulert, øker nivået av cAMP, noe som forbedrer tilgangen av kalsium i cellen..

Mengden dopamin avgjør hvilken type reseptor som primært stimuleres av den. Lave doser (0,5-1,5 μg / kg per 1 minutt) stimulerer hovedsakelig dopaminerge reseptorer. Moderat doser (2-4 mcg / kg per 1 minutt) virker primært på myocardial b1 reseptorer. Som et resultat øker styrken og frekvensen av sammentrekningene av sistnevnte, noe som fører til en økning i hjertets ytelse.

Ved en infusjonshastighet på 5-10 μg / kg per 1 minutt dominerer stimulering av a-reseptorer. Dette fører til perifer vasokonstriksjon og økt blodtrykk. Hvis dosen overstiger 20 mcg / kg på 1 min, råder vasokonstriktor a-effekten fremfor b1-effekten.

Dopaminreseptoragonister stimulerer dopaminreseptorer. Påvirker postsynaptiske reseptorer i striatum, lar de den fungere uavhengig av enzymsystemet for dopaminsyntese i presynaptiske nevroner som starter i den svarte saken. Den agonistiske halveringstiden er stor.

De øker ikke nivået av dopamin i seg selv og er spesifikke for visse undertyper av dopaminreseptorer. I tillegg mangler de egenskapene til noradrenalin og serotonin. Av disse agonistene er det bare bromocriptin og pergolid som er offisielt tilgjengelig i USA..

a) Toksikokinetikk av dopaminreseptorstimulerende midler (agonister):

- Narkotikahandel. Sodiumbikarbonat inaktiverer både dopamin og dobutamin. Grundig vask av kar for intravenøs infusjon hjelper til med å unngå dette problemet. Den nylige introduksjonen av betablokkere reduserer effektiviteten til dopamin.

- Svangerskap. Ingen av midlene som er oppført i tabellen nedenfor anbefales under graviditet, med mindre det er mulig å garantere at den potensielle fordelen oppveier risikoen for fosteret..

b) Det kliniske bildet av forgiftning av stimulanter av dopaminreseptorer:

- Hypovolemi. Hypovolemia kan være en av hovedårsakene til lav hjerteproduksjon. Intensiv bruk av vanndrivende midler disponerer potensielt for denne tilstanden. Før du foreskriver dopamin, må du justere kroppens vannbalanse.

- Akutt hjerteinfarkt. Dopamin er i stand til å stimulere myokardial kontraktilitet og derved øke oksygenforbruket. Dette truer på sin side med å utvide det infarktede området.

- Brukes ved hjerteventilfeil. Hos pasienter med alvorlige misdannelser i lunge- eller aortaventilen, kan dopaminstimulering av hjertekontraktilitet hindre passering av blod gjennom dem..

- Transudasjon av dopamin. Ekstravasasjonen av dopamin fra blodkar inn i det omkringliggende vevet er full av nekrose og avvisning av nekrotiske steder. Infusjonen utføres vanligvis i en sentral eller annen stor blodåre. Hvis transudasjon inntreffer, innen 12 timer fra begynnelsen, skal fentolamin (Regitin) injiseres subkutant i det berørte området.

- Occlusiv vaskulær sykdom. Det er nødvendig å overvåke endringer i hudfarge, følsomhet og temperatur nøye på pasientens lemmer nøye. Infusjonen skal reduseres eller seponeres som indikert.

- Feokromocytom. Dopamin er kontraindisert hos pasienter med diagnostisert eller mistenkt feokromocytom på grunn av mulig utvikling av alvorlig hypertensjon..

- Jern og Dopamin D2-reseptorer. Jern modulerer arbeidet til D2-reseptorer og er en integrert del av dem. Det lave serumnivået, som fører til hypofunksjon av D2-reseptorer, er fyldt med økt risiko for akati hos pasienter som tar antipsykotika..

- Dopaminreseptoragonister i parkinsonisme. Bromokriptin (Parlodel), lysergid og pergolid (Reppach) er dopaminergiske agonister avledet fra ergot. De blir raskt absorbert i fordøyelseskanalen og metaboliseres betydelig av leveren..

Halveringstiden i plasma er 7 for bromokriptin, 2 for lysergid og mer enn 7 timer for pergolid. Alle 3 stoffene stimulerer D2-reseptorer, og pergolid virker også på D1-reseptorer. Den kliniske betydningen av denne forskjellen er uklar. Alle 3 rettsmidler kan forårsake forvirring, hallusinasjoner, paranoia, kvalme og oppkast. I tillegg kan disse ergotalkaloider føre til perifer iskemi..

Bromocriptin forårsaket i sjeldne tilfeller pleural, lunge eller retroperitoneal fibrose. En lignende effekt er mulig når du bruker høye doser og andre ergotalkaloider. Alle de tre navngitte stoffene førte også til postural hypotensjon..

- Pural- og lungesykdom. Pleural og lungesykdom (PPS) kan oppstå ved behandling med bromocriptin, mesulergin, lisurid og cabergoline; de er alle dopaminagonister. Andre ergotalkaloider med en lignende molekylstruktur: metisergid, ergotamin og bromocriptin - er assosiert med utviklingen av både PLL og retroperitoneal fibrose..

Alle disse stoffene er tetracykliske forbindelser. De fleste pasienter som utviklet PBS under bromokriptinbehandling fikk høye doser (> 20 mg) i lang tid (> 6 måneder). Vanlige symptomer på PCB inkluderer pustebesvær, pleuritisk smerte og uproduktiv hoste.

Dopaminagonister. Nye aspekter ved bruk for Parkinsons sykdom.

I løpet av det siste tiåret er det blitt utviklet aktiv utvikling av nye medisiner som vil ha en stabil dopaminerg effekt. Som et resultat ble konseptet kontinuerlig dopaminerg stimulering født. I dag er det allerede kjent at mens kortvirkende dopaminergiske medikamenter raskt forårsaker alvorlige dyskinesier, er administrering av medisiner med en lengre tids virkning i lignende effektive doser sjelden ledsaget av dyskinesier eller til og med eliminerer disse komplikasjonene av terapi. Det pågår forskning som har som mål å fastslå hvor stabile plasmadopaminnivåer som kan brukes effektivt for å oppnå reelle kliniske fordeler. I denne forbindelse fortjener nye doseringsformer av dopaminagonister med modifisert frigjøring av virkestoffet spesiell oppmerksomhet..

I tillegg til motoriske symptomer, har andre som ikke er assosiert med motorisk funksjon, en mindre og muligens større innvirkning på livskvaliteten til pasienter med PD. Disse såkalte ikke-motoriske symptomene dominerer det kliniske bildet hos pasienter med avanserte PD-stadier og gir et betydelig bidrag til alvorlighetsgraden av funksjonshemming, nedsatt kvalitet og redusert levealder for pasienter. Til tross for dette blir ofte ikke-motoriske symptomer på PD ikke gjenkjent og følgelig ikke justert riktig. Behandlingen av slike symptomer skal være omfattende og utføres i alle ledd av PD. Høye forhåpninger stilles til doseringsformene av dopaminagonister med modifisert frigivelse, noe som kan redusere motoriske svingninger og risikoen for dyskinesier ytterligere..

I lang tid besto behandling av PD hovedsakelig i å forbedre de motoriske manifestasjonene av sykdommen. Moderne medisiner mot levodopa og dopaminagonister i mange år kan gi tilstrekkelig korreksjon av slike symptomer hos de fleste pasienter. Imidlertid er det allerede i dag bevist at vellykket behandling av en pasient med PD er umulig uten riktig korreksjon av ikke-motoriske symptomer. Deres nøyaktige diagnose er ofte vanskelig på grunn av pålegg av organiske og ikke-motoriske symptomer på PD. For eksempel kan en PD-pasient med lave nivåer av fysisk aktivitet, emosjonell fattigdom og seksuell dysfunksjon lett diagnostiseres med depresjon, selv om disse symptomene er en manifestasjon av en nevrologisk sykdom, ikke en psykisk lidelse..

Omtrent halvparten av alle pasienter med PD har depresjon. Det er økende bevis på at dette symptomet er en konsekvens av PD og ikke er assosiert med en emosjonell reaksjon på en reduksjon i motorisk funksjon. Det må understrekes at depresjon hos pasienter med PD kan være like alvorlig som hos primære psykiatriske pasienter, men det skiller seg kvalitativt. En fersk studie sammenlignet nevrologisk sunne pasienter med depresjon og PD-pasienter med depresjon.
Som et resultat ble det funnet at i BP-gruppen var symptomer som tristhet, tap av evnen til å nyte livet, skyldfølelse og redusert vitalitet mindre uttalt..

Det er også interessant å merke seg følgende mønster: 70% av pasientene med PD og eksisterende ekspresjon utvikler deretter angstlidelse, og 90% av pasientene med PD og eksisterende eksistenslidelse utvikler deretter depresjon.

I tillegg til depresjon er livskvaliteten for pasienter med PD betydelig svekket av kognitiv svikt. Disse inkluderer langsomme reaksjonstider, utøvende dysfunksjon, hukommelsestap og demens. Sistnevnte utvikler seg i 20-40% av alle pasienter med PD, mens det først er langsom tenking, deretter vansker med abstrakt tenking, hukommelse og kontroll av atferd.

Til tross for deres betydelige utbredelse, anerkjennes ikke ikke-motoriske symptomer under 50% av nevrologiske konsultasjoner. I en studie av Shulman et al. pasienter med PD ble først bedt om å fylle ut en serie spørreskjemaer for å diagnostisere angst, depresjon og andre lidelser, hvoretter de ble henvist til konsultasjon med nevrolog.


Det viste seg at problemene
• med depresjon hadde 44%,
• angstlidelse var hos 39%
• søvnforstyrrelser hos 43% av pasientene

Nøyaktigheten av diagnosen av disse tilstandene av den behandlende nevrologen var veldig lav:
• 21% for depresjon,
• 19% for angstlidelse
• 39% for søvnforstyrrelser.

(.) Takket være ankomsten av nye behandlinger øker forventet levealder og gjennomsnittsalderen for pasienter med PD. Derfor bør screening for ikke-motoriske symptomer på PD være en del av den rutinemessige kliniske behandlingen av denne patologien..

Siden depresjon i PD er av en annen karakter, er ikke alltid standardmetoder for behandlingen effektive. I denne forbindelse er bruk av dopaminagonister, spesielt pramipexol, lovende..

I kliniske studier ble det funnet at pramipexol ikke bare forbedrer de motoriske symptomene på PD, men også viser en uttalt antidepressiv effekt. Imidlertid deltok pasienter med motoriske komplikasjoner i disse studiene, slik at en reduksjon i symptomer på depresjon kan representere en forbedring av motoriske symptomer under behandling. For bedre å forstå dette problemet gjennomførte vi en randomisert studie der vi studerte effekten av en dopaminagonist-pramipexol og serotonerg antidepressivt sertralin hos pasienter med PD uten motoriske komplikasjoner. I sju kliniske sentre i Italia fikk 76 polikliniske pasienter med PD og større depresjoner, men uten historie med motoriske svingninger og dyskinesier, pramipexol 1,5-4,5 mg / dag eller sertralin 50 mg / dag. Etter 12 ukers behandling forbedret Hamilton Depression Rating Score (HAM-D) i begge grupper, men det var betydelig flere pasienter i pramipexol-gruppen som stoppet depresjonen fullstendig (60,5 sammenlignet med 27,3% i sertralingruppen; p = 0,006).
Pramipexol ble godt tolerert - ikke en eneste pasient avbrøt behandlingen med dette stoffet, mens det i sertralingruppen var 14,7% av slike pasienter. Til tross for fraværet av motoriske komplikasjoner hos pasienter, skjedde det en betydelig forbedring i den motoriske poengsummen på UPDRS-skalaen i gruppen av pasienter som ble behandlet med pramipexol. Dermed viste denne studien at hos pasienter med PD er pramipexol et gunstig alternativ til antidepressiva.

PD er en kronisk progressiv sykdom, og i de senere stadier blir behandlingen av motoriske og andre manifestasjoner av PD mer kompleks. I dette tilfellet tillater tidlig utnevnelse av dopaminagonister ikke bare å utsette utviklingen av levodopa-induserte motoriske svingninger og dyskinesier, men også redusere hyppigheten av morgensøvn og tilhørende ikke-motoriske symptomer. I denne forbindelse kan doseringsformer av dopaminagonister med vedvarende frigjøring av virkestoffet gi et kvalitativt nytt nivå av medisinsk behandling for PD-pasienter. De åpenbare fordelene med slike medikamenter er mer stabile plasmakonsentrasjoner av dopamin gjennom dagen, et enkelt doseringsregime og følgelig høy pasientsikkerhet til behandling.

Dopaminagonister er forbindelser som aktiverer dopaminreseptorer, og dermed etterligner effekten av dopamin-nevrotransmitteren. Disse medisinene brukes til å behandle Parkinsons sykdom, noen hypofysetumorer (prolaktinomer) og rastløse bensyndrom. I lang tid var den eneste dopaminagonisten som var aktiv når den ble tatt oralt, cabergoline. Imidlertid har det nylig blitt rapportert at hos pasienter med PD kan cabergoline forårsake alvorlig mitral regurgitasjon, etterfulgt av kardiogent sjokk, som fører til døden. For øyeblikket er det mest lovende bruken av nye doseringsformer med en modifisert frigjøring av ikke-ergolin-dopaminagonister, som ropinirol og pramipexol.

I teorien vil administrering av dopaminagonister med lang eliminasjonshalveringstid ha følgende fordeler:

• enkel administrering - 1 gang per dag, noe som forbedrer pasientens etterlevelse av behandlingen

• forbedret toleranse på grunn av raskere desensibilisering av perifere dopaminerge reseptorer (færre bivirkninger fra mage-tarmkanalen), mindre effekt av topp konsentrasjon (mindre uttalt døsighet), og lavere amplitude av plasmakonsentrasjonssvingninger og derfor lavere pulsstimulering av reseptorer (lavere risiko for motor komplikasjoner - svingninger og dyskinesier, samt psykiatriske bivirkninger)

• forbedret effektivitet, spesielt om natten og tidlige morgentimer.

På den annen side kan man ikke utelukke den teoretiske risikoen for at bruk av langtidsvirkende medisiner kan føre til overdreven desensibilisering av dopaminreseptorer og som et resultat til redusert effektivitet. Imidlertid viste den første publiserte studien at slike doseringsformer er svært effektive..

Et innovativt pramipexol-leveringssystem er blitt opprettet i lang tid. Valget av pramipexol blant andre dopaminagonister for utvikling av systemet skyldes dets unike farmakologiske profil - dette stoffet er en komplett agonist og har en høy selektivitet for familien av dopaminreseptorer av den andre typen (D2).
Leveringssystemet fungerer etter prinsippet om en osmotisk pumpe. I motsetning til andre lignende systemer som krever forhåndsformede åpninger for frigjøring av det aktive stoffet, har pramipexol-leveringssystemet en membran med kontrollert porøsitet, som tilveiebringes av vannoppløselige porer. Ved kontakt med vann (hvis det kommer inn i magen), løses hjelpestoffene opp, noe som fører til dannelse av en mikroporøs membran in situ. Etter dette kommer vann inn i kjernen av kapselen og løser opp pramipexol på overflaten. Et stabilt osmotisk trykk skapes inne i systemet, og skyver løsningen av det aktive stoffet ut gjennom mikroporene. Leveringshastigheten til pramipexol styres hovedsakelig av størrelsen på hullet. Frigjøringshastigheten forblir konstant inntil pramipexol er fullstendig oppløst, og deretter, etter hvert som konsentrasjonen i kjernen synker, reduseres den gradvis.

Farmakokinetiske studier av det nye pramipexol-leveringssystemet viste at det med en enkelt dose per dag kan opprettholde en stabil terapeutisk konsentrasjon av virkestoffet i plasma, uansett matinntak.

CF betyr for behandling av sykdommer i fødselshjelp og gynekologi. Dopaminreseptoragonister

Handlingsmekanismen og farmakologiske effekter

farmakokinetikk

Plasser i terapi

Bivirkninger og advarsler

Kontra

Hjernekisemi - insuffisiens (hypoksi) eller fullstendig opphør (anoksi) av oksygentilførsel til hjernen. Hypoksisk-iskemisk hjerneskade hos nyfødte er et av de presserende problemene ved perinatal nevrologi.

Endometrial polyp (PE) - en godartet, nodulær form som stiger over endometrial overflate, bestående av endometriale kjertler og stroma. Det siste inneholder som hovedregel fokale fibrøse forandringer og tykkveggede blodkar.

Endometrial hyperplasia (GE) - ikke-fysiologisk spredning av endometrium, ledsaget av strukturell omorganisering av kjertelen og i mindre grad stromale komponenter i endometrium.

HIV-infeksjon - en antroponotisk infeksjon preget av en gradvis skade på immunsystemet, noe som fører til utvikling av ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) og død av sekundære sykdommer.

Historien til studien av gestagener går tilbake til slutten av 1800-tallet, da det ble bevist at corpus luteum undertrykker eggløsning, og gestagener ble brukt på begynnelsen av 1900-tallet, etter at naturlig progestogen, progesteron, ble isolert i 1934. På begynnelsen av 50-tallet. syntetiske progestogener ble oppnådd (i.

Exocervicitis er en smittsom og inflammatorisk sykdom i den vaginale delen av livmorhalsen. Endocervicitis - en smittsom og inflammatorisk sykdom i slimhinnen i livmorhalsen i livmorhalsen.

Kreft i eggstokkene utgjør 4-6% av alle ondartede svulster hos kvinner, og inntar 7. plass i hyppighet blant alle onkologiske sykdommer og 3. plass blant onkogynekologiske.

dopamin

Den dopaminergiske teorien om patogenesen av schizofreni har vært populær gjennom det siste kvartalet av det tjuende århundre. Det virker viktig å gjøre leseren kjent med hovedbestemmelsene i den moderne læren om dopamin.

Dopamin er ikke bare en forløper for noradrenalin, men fungerer også som en sender. Lokaliseringen av dopamin i nervesystemet skiller seg fra lokaliseringen av andre katekolaminer: noradrenalin og adrenalin.

Et rikt nettverk av dopaminsensitive reseptorer finnes i mange strukturer i sentralnervesystemet.

Hele det enorme medianhøydeområdet er okkupert av dopaminerge terminaler, og bare noen få terminale nerveceller i dette området er følsomme for noradrenalin.

EN.For å foreskrive riktig behandling for schizofreni, er det nødvendig å utføre dens omfattende diagnose

Dopaminsensitive nevroner er hovedsakelig konsentrert i følgende strukturer: substantia nigra, ventral foringsrør, striatum, luktpære, hypothalamus (bueformet kjerne), rundt ventriklene i medulla oblongata (periventrikulær region) og netthinnen.

Aksoner av dopaminsensitive nevroner blir projisert inn i frontal cortex (avslutninger av dopaminsensitive reseptorer i cerebral cortex er ganske sjeldne), limbisk system, neostriatum, median elevation.

Basalgangliene består av caudatkjernen og skallet (neostriatum), de indre og ytre segmentene av den bleke kulen, de retikulære og kompakte delene av substantia nigra og den subthalamiske kjernen..

Neostriatum regnes som hoveddelen av basalgangliene, og mottar informasjon fra hele cortex i samsvar med den somatotopiske projeksjonen, så vel som fra de intralaminære kjerner i thalamus. Informasjon kommer fra basalgangliene gjennom det indre segmentet av den svake kloden og den retikulære svarte substansen, passerer gjennom kjernen i thalamus (anteroventral og ventrolateral), som projiseres på den premotoriske cortex, tilleggsmotorsone og prefrontal cortex. Projeksjonen strekker seg også til ryggmargen, spesielt pedunculopontine kjernen, som deltar i lokomotoriske handlinger, så vel som til de øvre knollene på firedoblingen som er involvert i reguleringen av øyebevegelser. Basalgangliene danner flere sirkler av nevrale nettverk. I striianigrostriary sirkel er den siste koblingen dopaminerg. Neostriatumet består av strimler og striosomer som inneholder en liten mengde acetylkolinesterase (ess).

Hovedtyngden av postsynaptiske dopaminreseptorer, som nevnt ovenfor, er konsentrert i striatum, i området med den bleke kulen og kaudatkjernen. Cellefibre fra substantia nigra nærmer seg nevronene i disse kjernene, mens aksonene til den bleke ballen og caudatkjernen går i motsatt retning, og danner et nigrostriatal system, som spiller en viktig rolle i reguleringen av mentale og motoriske reaksjoner.

Dopamin avsettes i store synapse vesikler. Etter utstøting (eksocytose) i synaptisk spalte, samhandler den med forskjellige typer reseptorer. Deretter inaktiveres den i det ekstracellulære rommet eller i glia-celler, og i likhet med andre katekolaminer ødelegges det av to enzymer - monoamine oxidase (MAO) og catechol-o-methyltransferase (COMT). To typer monoamyoxidaser (MAO-A og MAO-B) er beskrevet..

I motsetning til striatum har den prefrontale cortex ingen bærere, dopamin, sistnevnte er proteinforbindelser som utfører gjenopptak. I tillegg ligner de i deres struktur proteinforbindelser som representerer serotoninreseptorer. Gjenopptakelsesproteiner kan blokkeres, som i tilfelle av serotonin gjenopptakshemmere, eller helt fraværende, som i tilfelle av schizofreni i den prefrontale cortex. I alle disse tilfellene begynner enzymer (COMT) som bryter ned nevrotransmittere å spille en ekstremt viktig rolle. Dermed er det ikke tvil om effekten av COMT på aktiviteten til dopamin i den prefrontale cortex..

Resultatene fra dyreforsøk har vist at COMT er involvert i spaltning av mer enn 60% av dopamin som ligger i den prefrontale cortex. Vi understreker at dopamin i den prefrontale cortex er involvert i kognitive prosesser. En økning i aktiviteten til dopamin i den prefrontale cortex, i henhold til studier utført på pasienter med Parkinsons sykdom, forbedrer den kognitive funksjonen. Det viser seg at dopamin lar deg konsentrere mesteparten av energien i de områdene i hjernen som er involvert i prosessering av informasjon. Nedsatt dopaminoverføring fører til oppmerksomhetsunderskudd.

MAO-B dominerer i katekolaminerge nevroner og deres aksoner. En del av den intakte nevrotransmitteren via fange av et spesielt transportsystem overføres tilbake til enden av reseptoren (intra-neuronalt stoffskifte) og kan gjenbrukes.

Dopaminsensitive reseptorer er langsomme metabotrope reseptorer. En lang polypeptidkjede krysser membranen syv ganger, den glykosylerte N-terminalen vender mot det ekstracellulære rommet, og C-terminalen er lokalisert i cytoplasmaet. Dopaminreseptorer via G-proteiner konjugerer til adenylatsyklase.

Dopaminreseptorer kan lokaliseres både post- og presynaptisk, spesielt ved de noradrenerge og dopaminerge nerveender, og dermed kontrollere frigjøring av meklere. Så for eksempel kan presynaptiske reseptorer av type D3 regulere frigjøring av dopamin.

Det er fire viktigste stigende dopaminerge kanaler:

  1. nigrostriatal
  2. mesolimbiske
  3. mesokortikale
  4. Tuberoinfundibular

Den første nigrostriatalveien starter fra nevroner fra substantia nigra (substantia nigra), kjernen A9 (avhengig av rostrocaudal lokalisering, er katekolaminuroner klassifisert fra A1 til A15). Axoner av nevroner lokalisert i substantia nigra strekker seg til ryggdelen av striatum kroppen (corpus striatum). Nigrostriatal trasé er relatert til regulering (koordinering) av motoriske (sensorimotoriske) funksjoner i kroppen, kognitiv integrasjon, dannelse av stereotype handlinger og igangsettelse av motoriske handlinger, og blokkering av dopaminoverføring i denne kanalen ved nevroleptika manifesteres av symptomer på parkinsonisme.

Nigrostriatal vei

  • Kognitiv integrasjon
  • Stereotypiske handlinger
  • Sensorimotorisk koordinering
  • Initiering av motoriske handlinger

Den andre dopaminergiske traseen - mesolimbic - er dannet fra nevroner i dekkets ventrale felt (A10) og går til strukturer i det limbiske området: nucleus accumbens, lukteløk, mandel, periform cortex.

For det tredje - mesokortikalen starter også fra A10, men går til den prefrontale cortex.

I følge en hypotese om patogenesen ved schizofreni skyldes sykdommens begynnelse en reduksjon i aktiviteten til det dopaminergiske mesokortikalsystemet, mens de produktive symptomene på psykose oppstår i forbindelse med en økning i aktiviteten til det dopaminergiske mesolimbiske systemet (muligens kortikolimbikum)

Mesokortikal kanal

Den fjerde tuberoinfundibularveien går fra kjernene i dekket til hypothalamus.

Tabell 10 oppsummerer rollen til dopaminerge kanaler i patogenesen av noen kliniske symptomer på schizofreni.

Tabell 10. Dopaminerge kanalers rolle i patogenesen av schizofreni-symptomer

Det Er Viktig Å Være Klar Over Vaskulitt